PIC/S- 세척 밸리데이션

원칙

- 의약품 및 유효약리성분(API)는 다른 의약품 또는 API, 세척제, 미생물, 또는 기타물질(예를 들어 부유입자, 먼지, 윤활제, 원료약품, 중간체, 보조물)에 의해 오염될수 있음. 많은 경우 다른 제품을 처리하는데 동일한 설비를 사용할 수 있음. 이후 제조하는 의약품이 오염되는 것을 방지하기 위하여 적절한 세척 절차가 필수적임.

- 세척 시에는 신중하게 수립하고 밸리데이션을 거친 실행 방법을 엄격하게 지켜야함. 이는 의약품 제조와 유효약리성분(API) 제조에 동일하게 적용됨. 어떤 경우라도 제조 공정은 오염을 수용가능한 수준까지 감소시키는 방식으로 설계하고 수행하여야 함.

- 세척 밸리데이션은 승인된 세척 절차가 의약품 또는 유효약리성분(API) 공정에 적합한 설비를 제공한다는 문서화된 증거임.

- 세척 밸리데이션의 목적은 신뢰할 수 있는 세척 절차를 확인하여 평상 시 분석모니터링을 생략하거나 최소한의 수준으로 감소시키는 것임.

 

목적 및 범위

- 본 권고사항에서는 이전 제품, 세척제 잔류물 및 잠재적인 미생물 오염물질 통제와 연관된 오염물질 제거를 위한 세척 절차의 밸리데이션을 기술함.

- 본 권고사항은 의약품(완제의약품) 및 유효약리성분(API) 제조에 적용됨.

 

공통

- 일반적으로 설비 중 제품과 접촉하는 면에 대한 세척 절차만 밸리데이션의 대상이 됨. 제품이 확산될 수 있는 비접촉면, 예를 들어 밀봉부위, 플랜지, 교반회전축, 오븐팬, 발열체에 대해 밸리데이션을 고려하여야 함.

- 시판 제품의 경우 제품 전환을 위한 세척 절차에 대해 완전히 밸리데이션을 실시하여야 함.

- 일반적으로 동일 제품의 제조단위를 이어서 제조하는 경우 각 제조단위마다 세척할 필요는 없음. 그러나 세척 간격 및 방법을 결정하여야 함.

- 세척 공정을 평가할 때에는 다음과 같은 몇 가지 질문을 다루어야 함.

➢ 어느 시점에서 설비 또는 시스템을 세척하는가?

➢ 육안 상으로 청결하다는 것의 의미는 무엇인가?

➢ 단순히 용매로만 세척하기보다 손으로 문질러서 세척하여 달성할 수 있는 것은 무엇인가?

➢ 제조단위만 바뀔 때와 제품이 바뀔 때 수동 세척 공정은 어떻게 다른가?

➢ 최적 용매 또는 세척제는 무엇인가?

➢ 설비와 접촉하는 제품이 다르면 다른 세척 공정이 필요한가?

➢ 각 설비의 절적한 세척을 보증하기 위해 세척 공정을 몇 회 적용하여야 하는가?

- 매우 유사한 제품 및 공정에 대한 세척 절차는 개별적으로 밸리데이션 할 필요 없음. 해당 유사한 제품 및 공정 중 대표 범위를 선택하고 선택된 제품 및 공정과 관련된 중요한 쟁점을 포함하는 밸리데이션 프로그램의 정당성을 증명하는 것이 허용됨. 이후 관련 기준을 참작한 최악조건을 고려하여 단일 밸리데이션을 실시할 수 있음. 이렇게 실시하는 것을 일괄처리(Bracketing)라고 함.

- 해당 방법이 유효함을 증명하기 위해서는 최소한 연속해서 세 번 세척 절차를 적용하고 모두 성공적임을 증명하여야 함.

- 서로 다른 공급업자에게 공급받은 원료약품은 서로 다른 물리적 특성 및 불순물프로파일을 가지고 있을 수 있음. 각 물질이 서로 다르게 반응할 수 있으므로 세척 절차를 설계할 때 이러한 차이를 고려하여야 함.

- 밸리데이션된 세척 절차의 변경을 관리할 필요가 있음. 다음과 같은 상황에서는 재밸리데이션을 고려하여야 함.

(a) 설비, 제품 또는 공정에 변경이 있는 경우 재밸리데이션

(b) 정해진 주기에 따라 실시하는 정기 재밸리데이션

- 정치 세척(CIP) 시스템에 비해 수동 방법은 더 자주 재평가하여야 함.

- 기준에 적합한 결과가 나올 때까지 계속 시험하는 것은 일반적으로 허용되지 않음. 이 개념은 허용가능 잔류물 한도에 달성할 때까지 계속해서 세척, 검체채취, 시험실시하는 것임. 밸리데이션된 세척 공정이 있는 시스템 또는 설비에 대해서는 이 방법이 필요하지 않음. 기준에 적합한 결과가 나올 때까지 계속 시험하는 것으로 세척 절차 밸리데이션 필요성을 대체할 수 없음.

- 제거대상 성분이 독성물질이거나 위해한 경우 그 물질의 이화학적 성질을 시뮬레이션한 제품을 해당 성분 자체 대신 사용할 수 있음.

 

문서

- 세척 공정 밸리데이션 방법에 대한 절차를 서술한 세척 밸리데이션 계획서가 필요함. 세척 밸리데이션 계획서에는 다음 사항이 포함되어야 함.

➢ 밸리데이션 공정의 목적

➢밸리데이션 실시 및 승인에 대한 책임

➢사용되는 설비에 대한 기술

➢제조 종료와 세척 절차 시작 간의 간격

➢각 제품, 각 제조 시스템 또는 각 설비에 사용되는 세척 절차

➢연속적으로 실시하여야 하는 세척 주기의 횟수

➢모든 일상적 모니터링 요건

➢검체채취 절차 및 왜 특정 검체채취 방법을 사용하는지에 대한 이론적 이유

➢명확히 규정된 검체채취 장소

➢해당하는 경우 회수에 대한 데이터

➢시험방법 및 시험방법의 검출한계 및 정량한계

➢허용기준 및 특정 한계 설정에 대한 이론적 이유

➢일괄처리(bracketing) 개념에 따른 밸리데이션에 적합한 기타 제품, 공정 및 설비

➢재밸리데이션이 필요한 경우

- 인적 자원과 같이 세척 밸리데이션 계획서에 규정된 작업과 관련된 측면을 경영진이 알고 승인할 수 있도록 세척 밸리데이션 계획서는 공장 경영진의 공식적인 승인을 받아야 함. 품질 보증 부서는 계획서와 보고서 승인에 관여하여야 함.

- 최종 밸리데이션 보고서를 작성하여야 함. 이 보고서의 결론으로 세척 공정이 성공적으로 밸리데이션 되었는지에 대한 진술이 있어야 함. 밸리데이션 된 방법사용에 적용되는 한계를 규정하여야 한다(예를 들어 청결을 측정할 수 있는 시험한계). 보고서는 공장 경영진의 승인을 받아야 함.

- 세척 공정을 표준작업지침서로 문서화하여야 함.

- 다음 정보를 즉시 사용할 수 있도록 실시한 세척에 대한 기록을 보관하여야 함.

➢ 세척한 설비의 부위 또는 부품

➢세척 실시 작업자

➢세척 실시 일시

➢세척공정을 규정한 SOP

➢ 세척한 설비에서 직전에 처리한 제품

- 세척 실시 작업자와 제조 책임자는 세척 기록에 서명하여야 하며 품질보증부서에서 세척 기록을 검토하여야함.

 

작업자

- 정규적으로 세척을 실시하는 작업자는 밸리데이션된 세척 절차 적용에 대한 훈련을 받아야 함. 실시한 모든 훈련에 대한 훈련 기록이 있어야 함.

- 수동 즉 내재적으로 변수가 있는 세척 절차에 대해 밸리데이션을 실시하는 것은 어려움. 따라서 수동 세척절차를 실시하는 작업자는 정기적으로 지도를 받아야함.

 

설비

- 설비 설계를 면밀하게 검토하여야 함. 중요 부위(세척하기 가장 어려운 부분), 특히 반자동 또는 전자동 정치 세척(CIP) 시스템을 적용하는 대형 시스템을 확인하여야 함.

- 제거하기 어려운 제품(예를 들어 벌크 제조 시 타르질 또는 끈적끈적한 잔류물),세척하기 어려운 설비(예를 들어 유동층 건조기에 사용하는 백) 또는 안전 위험도가 높은 제품(예를 들어 생물학제제 또는 역가가 높아 허용 한도 이하를 검출하기 어려운 제품)에는 전용 설비를 사용하여야 함.

 

미생물적 측면

- 미생물이 번식하기 좋은 조건(예를 들어 습기, 온도, 균열, 거친 표면)의 존재 및 보관 시간을 고려하여야 함. 목적은 과도한 미생물 오염을 방지하는 것이어야 함.

- 세척 이전 및 세척과 설비 재사용 간 설비 보관 기간 및 해당하는 경우 보관 조건을 세척 절차 밸리데이션의 일부로 포함시켜야 함. 이는 설비의 일상적인 세척 및 보관미생물 증식을 허용하지 않는다는 확신을 제공함.

- 일반적으로 설비는 건조된 상태로 보관하여야 하며 어떠한 경우에도 세척 작업이후 설비에 고인 물이 남아 있어서는 아니 됨.

 

검체채취

- 검체채취는 세척 밸리데이션 계획서에 따라 실시하여야 함.

- 허용가능한 검체채취 방법은 표면에서 직접 검체를 채취하는 방법(스왑 방법)과 간접적인 검체채취 방법(린스액 사용) 두 가지가 있음. 두 가지 방법을 함께 사용하는 것이 일반적으로 가장 바람직하며 특히 설비 부품에 접근하기 어려워 표면에서 직접 검체를 채취하기 어려운 경우 더욱 그렇다.

A. 표면에서 직접 검체 채취

(i) 검체채취에 사용하는 물질과 검체채취 매체의 적합성을 확인하여야 함. 검체를 정확하게 회수하는 능력은 검체채취 물질 선택에 의해 영향을 받을 수 있음. 검체채취 매체 및 용매가 충분하고 즉시 사용할 수 있도록 보증하는 것이 중요함.

B. 린스 검체

(i) 린스 검체는 넓은 표면적의 검체 채취를 가능하게 함. 또한 일상적으로 분해할 수 없는 설비의 접근하기 어려운 부분도 평가할 수 있음. 그러나 오염물질의 용해도를 고려하여야 함.

(ii) 세척 공정 밸리데이션에 린스 검체를 사용하는 경우 관련 용액 속의 제품잔류물 또는 오염물질을 직접 측정하여야 함.

 

세제

- 세제 잔류물 제거에 대한 세척 절차의 효율성을 평가하여야 함. 세척 이후 세제 수준에 대한 허용 한도를 규정하여야 함. 이상적으로는 검출되는 잔류물이 없어야 함. 세척 절차를 밸리데이션 할 때 세제의 분석 가능성을 고려하여야 함.

- 세제의 구성을 제조업자가 알고 있어야 함. 이러한 정보를 알 수 없을 때에는 구성성분을 규정할 수 있는 대체 세제를 선택하여야 함. 지침으로 음식 규정을 참고할 수 있을 것이다. 제조업자는 세제 조성에 중대한 변경이 있는 경우 세제공급업자가 제조업자에게 이를 고지하도록 하여야 함.

 

시험 방법

- 세척 밸리데이션을 실시하기 이전에 시험 방법 밸리데이션을 실시하여야 함.

- 잔류물 또는 오염물질 검출에 사용되는 시험방법은 정량분석 대상 물질에 대해 특정되어 있어야 하며 회사가 허용 가능하다고 정해 놓은 청결도를 반영하는 민감도를 갖추고 있어야 함.

- 오염물질이 설비 표면에서 회수될 수 있음을 밝히고 회수의 일관성뿐만 아니라 회수의 수준도 증명하기 위하여 사용하는 검체채취 방법과 함께 시험 방법의 적합성을 검토하여야 함. 이는 검체 결과에 기초하여 어떤 결론을 내리기 전에 실시하여야 함. 음성인 결과는 검체채취 기술 부족으로 인한 결과일 수도 있음.

 

 

한계 설정

- 제품 잔류물 한계 설정에 대한 제약회사의 이론적 이유는 관련 물질과 그 투여량에 대한 고려에 논리적으로 근거하고 있어야 함. 한계는 실질적이고 달성 가능하여야 하며 증명할 수 있어야 함.

- 한계 설정에 대해 다음과 같이 접근할 수 있음.

➢ 모든 제품에 대해 제품 특유의 세척 밸리데이션

➢제품군으로 묶어 최악 조건 제품 선택

➢위험군으로 묶기(예를 들어 매우 잘 녹는 제품, 유사한 역가, 고독성 제품, 검출하기 어려운 제품)

- 제품 잔류물의 이월은 예를 들어 다음 세 기준 중 가장 엄격한 기준과 같이 규정된 기준에 부합하여야 함.

(a) 어떤 제품이든 다음 제품의 최대 일일 복용량 내에서 일반 복용량의 0.1%이상 검출되어서는 아니 됨.

(b) 어떤 제품이든 다른 제품에서 10ppm 이상 검출되어서는 아니 됨.

(c) 세척 절차를 시행한 후 설비에서 잔류물이 보여서는 아니 됨. Spikingstudies를 통해 가장 많은 활성 성분이 보이는 농도를 확인하여야 함.

(d) 특정 알레르기성 성분, 페니실린, 세팔로스포린 또는 강한 스테로이드 및 세포독성물질의 경우 한계는 사용가능한 가장 우수한 시험방법으로 검출할 수 있는 한계 이하여야 함. 실제로 이는 이러한 제품에 대해 전용 시설을 사용한다는 의미일 수 있음.

- 오염물질이 시스템 전체에 균일하게 분포되어 있다고 확신할 수 없음. 잔류 오염물질이 설비 표면에서 균일하게 떨어져 나올 것이라든가 오염이 제조 초기에만 일어날 수 있다는 가정은 실효성이 없는 결론이다.

- 화학적 변형물질은(활성 분해 물질) 제거하기 더 어려울 수 있으므로 잔류물 한계를 설정할 때 주요 반응물질에만 초점을 맞추는 것은 부적절할 수 있음.

 

출처- PIC/S 가이드라인(2009.09.01)