PIC/S- 비무균 공정 밸리데이션

원칙

공정 밸리데이션은 공정(구체적인 설계 변수 내에서)이 요구되는 품질의 완제의약품을 반복적이고 신뢰할 수 있게 생산할 수 있음을 보증하고 이에 대한 문서 증거를 제공하는 수단임. 본 권고사항에 설명된 요건과 원칙은 비무균 의약품의 제조와 포장에 적용할 수 있음. 본 권고사항은 신규 공정의 최초 밸리데이션, 공정 변경에 따른 밸리데이션 및 재밸리데이션에 적용됨.

공통

- 모든 제조 및 포장 공정은 제품 품질에 영향을 미칠 수 있는 다양한 요소를 포함하고 있음. 이러한 요인은 제품 개발 과정에서 확인되며 공정 최적화 연구를 용이하게 함. 개발 및 최적화가 완료되었을 때 공정 밸리데이션은 완제품에 영향을 미치는 요소를 조직적으로 평가하는 구조화된 방법을 제공함.

- 일반적으로 공정 밸리데이션은 시판용 완제품 제조 이전에 완료하여야 함(예측 적 밸리데이션). 예측적 밸리데이션이 불가능한 경우 일상적인 제조 중 공정 밸리데이션을 실시할 필요가 있을 수 있음(동시적 밸리데이션). 이미 한동안 사용해 온 공정에도 밸리데이션을 실시하여야 함(회고적 밸리데이션).

- 이론 상 밸리데이션은 해당 공정에 대해 한번만 실시하면 됨. 그러나 실제로 공정이 정적인 상태로 머무는 일은 드묾. 원자재(원료약품 및 포장 자재)에 변동이 발생하고 설비에 변경이 일어나며 공정 환경이 최초 밸리데이션 때와 동일하게 유지된다고 가정할 수 없음. 정기적인 재밸리데이션 프로그램이 필수적임.

- 공정 밸리데이션에 대한 회사의 정책과 접근 방법을 명확하게 규정하여야 함.

예측적 밸리데이션

- 제품 개발 중 제조 공정을 개별 단계로 나누어야 함. 각 단계는 완제품의 품질에 영향을 미칠 수 있는 중요 요소/변수를 확인하기 위하여 경험 또는 이론적 고려를 근거로 평가하여야 함.

- 이러한 요소의 중요도를 결정하기 위하여 일련의 실험을 고안하여야 함. 일반 적으로 제조부서, QC/QA, 공무부서 및 몇몇 경우 연구 및 개발 부서의 대표자가 이러한 과정에 참여함. 공정의 견고성을 확인하기 위하여 이러한 실험에 도전적인 요소가 포함되기도 함. 이러한 도전 요소를 일반적으로 최악조건 과제라고 함. 규격서의 극한 상태에 있는 출발물질을 사용하면 필요 규격에 부합하는 완제품을 지속적으로 생산하는 공정의 능력을 나타낼 수 있음.

- 각 실험을 계획하여야 하며 승인받은 계획서로 완전히 문서화하여야 함. 이 문서에는 다음 요소가 포함되어야 함.

(a) 공정에 대한 기술

(b) 실험에 대한 기술

(c) 사용할 설비/시설(계측설비 및 기록설비 포함)의 세부사항과 그 교정 상태

(d) 모니터 대상 변수

(e) 채취 대상 검체 - 어디에서 언제, 어떻게, 얼마나

(f) 모니터 대상 제품 성능 특징/특성 및 그 시험 방법

(g) 허용 기준

(h) 시간 계획

(i) 작업자 책임사항

(j) 통계 분석을 포함한 결과 기록 및 평가 방법 세부사항

- 사용할 모든 설비, 제조 환경 및 분석 시험 방법에 대해 완전히 밸리데이션을 실시하여야 함(설치/운전 적격성평가). 밸리데이션 작업에 참여하는 직원은 적절한 훈련을 받아야 함. 실제로는 실제 제조단위를 사용하여 운전 적격성평가를 실시할 수 있음. 이 작업은 예측적 밸리데이션의 요건 역시 완료할 수도 있음. 그러나 밸리데이션에 대한 이러한 접근을 표준 관례로 채택하여서는 아니 됨.

- 제조관리기준서는 공정의 중요 변수가 확인되고 기계 설정, 원자재 규격 및 환경 조건이 결정되어야만 작성할 수 있음.

- 이렇게 규정된 공정을 사용하여(지정 원자재 포함) 일련의 완제품 제조단위를 제 -조하여야 함. 이론적으로 실시 공정 및 관찰 횟수는 일반적인 변수 범위와 경향을 설정하고 평가하기에 충분한 데이터를 제공하기에 충분하여야 함. 일반적으로 최종적으로 합의된 변수 내에 있으며 원하는 품질의 제품을 제공하는 연속하는 세 개 제조단위가 적절한 공정 밸리데이션을 구성함. 실제로 이 데이터를 축적하는 데는 상당한 시간이 걸릴 수 있음.

- 밸리데이션에 사용하는 제조단위는 시판용 제조단위 크기와 동일한 크기가 바람 직함. 이는 사용가능한 출발물질 부족으로 인해 항상 실행 가능하지 않을 수도 있으며 이런 경우 제조단위 크기 축소의 영향을 계획서 설계 시 고려하여야 함. 실제 제조가 시작되었을 때 모든 가정의 타당성을 증명하여야 함.

- 제조단위 공정 중 다양한 단계에서 제품에 대해 다방면에 걸친 시험을 실시하여 야 함. 완제품과 그 포장에 대해서도 세부적인 시험을 실시하여야 함.

- 밸리데이션을 실시한 제조단위에 대해 포괄적으로 문서화하여야 함. 밸리데이션 보고서에는 다음 사항이 포함되어야 함.

(a) 공정에 대한 기술 - 중요 단계의 세부사항을 포함한 제조/포장 기록문서,

(b) 불합격 시험 데이터를 포함하여 공정 관리 및 최종 시험에서 획득한 결과의 상세한 개요. 원 데이터가 포함되어 있지 않은 경우 사용한 원천 자료와 해당 자료를 볼 수 있는 곳을 참조로 언급하여야 함.

(c) 계획서에 명시된 것 이외에 추가로 실시한 작업 또는 계획서와 다른 모든 일탈 사항은 그에 대한 해명과 함께 공식적으로 기록하여야 함.

(d) 예상결과와 실제 결과의 검토 및 비교

(e) 모든 시정 조치 또는 재작업 완료 후 밸리데이션 책임자로 지명된 팀/직원에 의한 공식적 적/부 판단

- 검토가 끝나면 일상 제조에 필요한 모니터링 및 공정 관리 범위에 대한 권고사항을 마련하여야 함. 이는 제조 또는 포장 기록서 또는 적절한 표준 작업 지침서 (SOP)에 반영하여야 함. 한도, 빈도 및 한도 초과 시 취하여야 할 조치를 상세히 규정하여야 함.

- 밸리데이션에 사용한 제조단위를 판매하거나 공급하고자 하는 경우 이러한 제조 단위를 제조하는 조건은 GMP 요건 판매 허가(적용되는 경우) 요건에 완전히 부합하여야 함. 사용된 건물은 제조 허가서에 기재되어야 하며 이 제조 허가서는 해당 특정 유형의 제품을 제조/조립할 수 있도록 승인하여야 함. 해당하는 경우 해당 제조단위는 출하하기 전에 유자격자(QP)의 공식적인 인증을 받아야 함.

 

동시적 밸리데이션

- 어떤 특정한 경우 일상 제조를 시작하기 전에 밸리데이션 프로그램을 종료하는 것이 불가능할 수 있음. 이런 경우 완제품이 판매되거나 공급될 것이라는 사실을 사전에 알 수 있음. 이렇게 될 가능성이 높은 경우는 예를 들어 공정이 제3자 수 탁제조업자/조립업자에게 이전될 때임.

- 이 밖에도 일상 제조 중 공정 밸리데이션을 실시하는 것이 적절한 여러 경우가 있음. 이러한 예로는 이전에 밸리데이션을 거친 제품으로 강도만 다른 제품, 정제 형태가 다른 경우, 또는 널리 알려진 공정의 경우가 있음.

- 그러나 동시적 밸리데이션을 실시하는 경우 사용할 건물 및 설비에 대해 사전에 밸리데이션을 실시하고 동시적 밸리데이션을 실시하고자 하는 결정을 적절한 권한이 있는 자가 내리는 것이 중요함

- 문서화 요건은 예측적 밸리데이션의 규정과 동일하며 공정 중에 실시하는 시험과 완제품에 실시하는 시험은 승인받은 계획서에 규정된 바와 같음. 완성된 계획서와 보고서는 판매 또는 공급을 위해 제품 출하를 승인하기 전에 검토하고 승인하여야 함

 

회고적 밸리데이션

- 여러 회사에서 공식적으로 문서화된 밸리데이션 과정을 거치지 않은 많은 공정을 일상적으로 사용하고 있음.

- 이러한 공정에 대하여 공정이 제대로 작동하고 있음을 증명하기 위해 필요한 문서증거를 제공하는 과거 데이터를 사용하여 밸리데이션을 실시할 수 있음. 이러한 유형의 밸리데이션에 포함되는 단계 역시 계획서 작성, 데이터 검토 결과 보고, 결론 및 권고사항 도출이 필요함

- 회고적 밸리데이션 실시는 완전히 확립된 공정에 대해서만 허용할 수 있으며 최근 제품 조성, 작업 절차 또는 설비에 변경이 있었던 경우에는 부적합함

- 회고적 밸리데이션에 사용하는 데이터 근거에는 제조기록문서, 공정 관리 차트, 유지보수기록서, 작업자 변경 기록, 공정 능력 조사(공정능력지수에 반영), 추세카드를 포함한 완제품 데이터, 보관 안정성 결과가 포함됨.

 

재밸리데이션

- 재밸리데이션은 공정 및/또는 공정 환경에 의도적으로 혹은 우연히 도입된 변경 사항이 공정의 성격 및 제품 품질에 부정적 영향을 미치지 않는다는 증거를 제공함

- 재밸리데이션에는 두 가지 기본적인 유형이 있음.

(a) 기지의 변경이 있는 경우 재밸리데이션(공정을 한 회사에서 다른 회사로 이전하거나 한 제조소에서 다른 제조소로 이전하는 경우 포함)

(b) 계획된 주기에 따라 실시하는 정기적 재밸리데이션

- 두 가지 경우를 모두 다루도록 보증하기 위한 시스템이 갖추어져 있어야 함(밸리데이션 종합 계획 요건 참조). 문서화 요건은 초기 공정 밸리데이션과 동일하며 많은 경우 유사한 계획서를 적용할 수 있음.

- 공정 또는 공정 환경 변경을 구성하는 것이 무엇인지에 대한 정의에 대한 합의가 필요함 이에 대한 지침은 아래에 주어져 있음.

- 비무균 공정에 대한 정기적인 재밸리데이션의 필요성은 무균 공정에 비해 우선순위가 떨어짐. 일반적인 설비에 대한 표준 공정의 경우 회고적 밸리데이션에 필요한 것과 유사한 데이터 검토를 통해 공정이 지속적으로 통제되고 있음을 적절히 보증할 수 있을 것임. 이와 함께 다음 사항에 대해서도 고려하여야 함

(a) 제품표준서, 방법 또는 출발물질 제조업자에 있어 모든 변경 사항의 발생

(b) 정해진 프로그램에 따라 실시되는 설비 교정

(c) 정해진 프로그램에 따라 실시되는 예방적 유지관리

(d) 표준 작업 지침서(SOP) 갱신 및 준수

(e) 세척 및 위생 프로그램의 유효성

(f) 설비 또는 기기에 대한 계획하지 않은 변경 또는 유지관리

 

변경 관리

- 변경 관리는 모든 품질 보증 시스템에 있어 중요한 요소임. 제품 원자재, 공정 설비, 공정환경(또는 제조소), 제조방법 또는 시험방법, 또는 제품 품질에 영향을 미칠 수 있는 모든 기타 변경 또는 지원 설비 운전에 변경이 발생한 경우 취하여야할 조치를 기술한 절차 문서가 갖추어져 있어야 함

- 모든 변경은 공식적으로 요청하고 문서화하여야 하며 제조부서, QC/QA, R&D, 공무부서 및 허가부서(RA)의 대표의 승인을 적절히 받아야 함. 변경이 제품이 미칠 수 있는 영향(리스크 진단)을 평가하여야 하며 재밸리데이션의 필요성 및 범위를 논의하여야 함 변경관리 시스템은 모든 고지된 또는 요청된 변경이 충분히 조사되고 문서화되었고 승인되었는지 보증하여야 함

- 변경이 발생한 공정에 따라 제조된 제품은 필요한 경우 유자격자(QP)를 포함한 책임자가 변경을 완전히 인지하고 고려하지 않았다면 판매용으로 출하되어서는 아니 됨.

- 재밸리데이션이 필요할 가능성이 큰 변경은 다음과 같음.

(a) 원료약품의 변경(공정 또는 제품에 영향을 미칠 수 있는 농도, 점도, 입도분포와 같은 물리적 성질)

(b) 출발물질 제조업자 변경

(c) 포장 자재의 변경(예를 들어 플라스틱을 유리로 대체)

(d) 공정 변경(예를 들어 혼합시간, 건조 온도)

(e) 설비 변경(예를 들어 자동 검출 시스템 추가). 동일한 설비로 교체하는 설비 변경의 경우 일반적으로 재밸리데이션을 필요로 하지 않음.

(f) 작업소 및 지원 시스템 변경(예를 들어 작업소 재배치, 신규 수처리 방법)

(g) 다른 제조소로 공정 이전

(h) 예측하지 못한 변경(예를 들어 자체 실사 중 또는 공정 추세 데이터의 정기 분석 중 발견된 변경)

 

출처- PIC/S 가이드라인