PIC/S- 무균제품의 일반적인 무균 보증 시스템 및 매개변수기반 출하의 규정을 위한 권고사항-2

파트 II 매개변수기반 출하를 위한 다른 완제품 시험 항목의 축소 또는 생략 멸균 이전 바이오버든의 관리

 

- 멸균 이전 바이오버든의 관리는 대다수 무균 보증 시스템의 중요한 요소이며, 매개변수기반 출하 승인을 위해서는 제품 흐름 속에서 바이오버든과 멸균 이전의 생균수를 관리하기 위한 시스템이 있어야 함(용어정의 참조). 배치별 멸균 이전 생균수 이력과 바이오버든 관리 시스템의 준비가 만족스러운 경우, 멸균 이전 생균수 시험주기를 감소시킬 수 있음. GMP 안내서 부록 1 “무균 의약품 제조”의 모든 관련 부분을 준수하고 있는지 검토하여야 함.

- 환경 관리 및 이와 관련된 모니터링은 제품 바이오버든 관리의 한 부분이지만 보통 상대적으로 적은 부분을 차지함. 그러므로 멸균 이전 바이오버든 결정과 관리의 세부사항에 특히 중점을 두어야 함.

- 멸균 이전 바이오버든 분석을 위한 충전 제품 검체를 채취할 때는 최악 조건 시나리오에 근거하거나 해당 제조단위를 대표하여야 하며 다음 사항을 고려하여야 함.

(a) 시험 전의 보관 조건

(b) 멸균 개시와 관련된 시험 시간

(c) 멸균제에 대한 미생물 저항에 대한 시험을 포함한 시험 방법의 적합성을 검토하여야 함.

- 시험 밸리데이션, 결과의 해석 및 적합 결과에 근거하여 제조단위 출하를 결정하는 방식을 검토하여야 함.

- 바이오버든 평가에 사용된 방법과 관련하여 새로운 기술이 멸균 공정 저항성을 나타내는 미생물의 검출에 특히 유용하다는 평가했다는 증거가 있어야 함.

- 액상 또는 기타 미생물학적으로 불안정 제품인 경우 화학적 출발 물질의 용해, 제품 액 여과와 멸균 공정 사이의 지체 시간을 조사하여야 함. 이 지체 시간은 발열물질(해당되는 경우)과 바이오버든의 발생을 최소화하도록 설정하여야 함.

- 용기와 마개의 미생물학적 상태를 관리하여야 하며 타당한 미생물학적 근거를 기초로 정한 기준에 부합하여야 함.

- 충전 시스템 중 액체 접촉 부분의 미생물학적 상태를 관리하여야 함. 여기에는 다음이 포함될 수 있음.

(a) 가스

(b) 용매
(c) 윤활유
(d) 배관의 세부사항
(e) 위생 연결 접합부위
(f) 용접
(g) 밸브, 터빈 필러 등의 내부 구조

- 다음 요소는 종종 바이오버든 관리 손실과 관련되므로 신중하게 검토하여야 함.
(a) 디자인
(b) 세척
(c) 위생
(d) 미생물 모니터링
(e) 계획된 예방적 유지관리
(f) 고장 수리
(g) 변경 관리 및 밸리데이션
(h) 작업자 오류 또는 절차 미준수

- 제품 필터와 관련하여 다음 사항을 검토하여야 함.
(a) 제품 필터의 등급
(b) 제품이 필터에 미치는 영향
(c) 필터의 초기 미생물학적 상태
(d) 필터의 사용 기간
(e) 세척, 멸균, 재사용 여부(세척 밸리데이션과 발열물질 축적 방지 부분을 자세히 조사하여야 한다).
(f) 완전성 시험 방법: 오프라인 또는 온라인
(g) 완전성 시험과 다음 단계 사이의 보관
(h) 공정 중 완전성 시험을 실시하는 단계
(i) 완전성 시험 결과가 부적합인 경우 조치 사항
(j) 시험 장비의 미생물학적 상태 - 특히 무균 쪽의 제품 접촉 표면
(k) 여과 후 용액의 미생물 모니터링
(l) 검체 채취 방법 및 보관 조건

- 충전 구역 환경 관리 및 여과 이전 미생물 관리 단계의 세부사항과 무균 보증 시스템의 관련성을 평가하고 그에 따라 조사하여야 함. 발열물질 관리와 전반 적인 GMP 측면에 대해서도 이 구역을 검토할 필요가 있음.

- 여과 이전 바이오버든의 관리에 실패하는 경우 특히 이것이 멸균 공정에 저항성을 지닌 미생물 종류로 인한 경우, 문제의 근본 원인과 관련된 단서를 좀 더 주변인 구역에서 관리 실패와 함께 찾아볼 수 있음.

- 일정 수준의 모니터링 그리고 가능하다면 일련의 단계를 역으로 관리한다는 증거가 있어야 함. 이는 특히 멸균제에 저항성이 있을 수 있는 미생물의 존재에 대해 화학적 출발 물질을 모니터링하는 것까지 확대하여야 함. 예를 들어 화학물질이 열 저항성 세균 포자에 오염되었다면 혼합 구역도 오염될 것이고 관 리 시스템 가운데 한 곳에서 교차 오염 또는 문제가 발생하여 제품이 오염되고 멸균 공정의 신뢰성이 위협받는 것도 시간문제가 됨.

- 모니터링 기준을 설정하는 방법과 기준 초과시의 조치사항 설정 방법, 경향분석에 대한 필요성 검토는 타당한 설명과 함께 문서화하여야 함

 

무균 보증 출하 절차

- 제품의 각 제조단위 출하승인 권고에 앞서 다음의 무균보증 관련 항목을 적절 한 권한 수준에서 확인하여야 함.
(a) 제품 완전성의 세부사항 및 규격 부합
(b) 멸균 이전의 모든 미생물학적 출하 승인 기준 충족했음. 이때 이상 경향의 징후가 없거나 관련 제조단위 중 기준을 벗어난 것이 없으면서 멸균 이전 바이오버든이 기준 이내이어야 함. 다른 모든 미생물학적 지표는 공정이 관리 상태에 있음을 보여 주어야 함.(5.1항 참조)
(c) 해당하는 경우 적합한 필터 완전성 시험 자료
(d) 사용한 멸균기에 대하여 계획된 유지관리 및 일상적인 점검을 모두 완료 했음.
(e) 무균 보증 기술자와 미생물학 전문가가 검토 및 승인하지 않은 계획에 없던 수리나 변경이 없었음.
(f) 모든 계측 장치가 교정 상태이었음.
(g) 처리할 제품 적재 상태에서 멸균기의 적격성평가가 실시되었음.
(h) 생산한 제품 개수, 멸균공정에 투입된 제품 개수, 멸균기에 적재하고 멸균기의 무균 측면에서 하역한 제품 개수, 다음 단계에 투입된 제품 개수, 출하 대상 제품 개수가 일치함.

- 멸균 사이클 기록서를 생산 작업자가 검토하고 승인하여야 한다(7.2.f 참조).

- 멸균기 적재 표시 방법에 따라 활성화된 해당 공정 지표(열에 노출되었음을 보 여 주는 오토클레이브 테이프 등)와 함께 각 제품 운반설비의 기록을 명확하게 제공하는 문서를 작성하여야 함.

- 열화학적 지표 등 좀 더 정교한 공정 모니터 장치의 활용을 조건으로 통상적인 무균 시험의 생략을 허가할 수도 있음. 이런 경우에는 해당 운반차 또는 기타 제품 운반설비와 명확히 연관된 시험 기록서가 있어야 함.

- 제품의 출하에 적용될 멸균 사이클이 바이오버든 관리 시간 범위, 예를 들어 여과부터 멸균까지 시간 내에 시작되었음을 확인하여야 함.

- 멸균 사이클 기록은 규격에 부합하여야 하며, 일반적으로 이 부분은 QA가 확인하고 8.2항의 제조 출하에 추가됨.

- 비정상적인 사이클인 경우 출하 권고는 무균 보증 엔지니어와 미생물학 전문가 가 승인함. 사이클 매개변수가 밸리데이션 단계에서 정한 허용 오차 이내이고 절차문서를 준수한 경우에만 제품의 출하 승인을 권고하여야 함. QP(Qualified Person)가 출하 결정을 번복할 수 있으나 이러한 상황에서는 부적합 결정을 번복하지 않아야 함.

- 출하에 컴퓨터 시스템이 관여된 경우, EC GMP 가이드의 부록 11의 모든 관련 측면과 현행 우수 업무 지침 모두를 고려하여야 함.

 

일반적인 무균 시험의 생략이 이미 허가된 경우의 실사

- 승인받은 시스템의 지속적 운영 실태 확인 이외에 회사의 OOL(out of limit) 또는 기타 비정상 상황 처리에 특히 주의를 기울여야 함. 통상적인 무균 시험 생략의 혜택을 유지하고자 하는 요구는 비정상 상황의 심각성 평가를 책임지는 직원에게 압력을 가할 수 있음. 제품이나 공정 일탈 평가 절차는 사실과 타당하 고 객관적인 결정에 근거하여야 함. 이 과정은 문서화 되어야함.

- 또한 업체의 자체 실사 프로그램 준수 정도, 감사자의 자격, 그리고 무균 보증 관련 모든 영역을 자체 실사 시에 조사하는지 여부를 살펴보는 것도 적절할 수 있음.

 

출처- PIC/S 가이드라인