PIC/S- 무균제품의 일반적인 무균 보증 시스템 및 매개변수기반 출하의 규정을 위한 권고사항-3

파트 II 매개변수기반 출하를 위한 다른 완제품 시험 항목의 축소 또는 생략 멸균 이전 바이오버든의 관리

멸균 공정
- 넓은 안전 마진을 갖춘 최종 멸균 공정만이 매개변수기반 출하 대상으로 검토됨. 습열 공정에 약전

수재기준 사이클을 적용하지 않는다면, 각각의 제품에 대해 F0 최소 8, SAL(무균 보증 수준)이 10-6 이상을 적용하여야 함.

- 멸균 공정에 대해 최초 밸리데이션을 적절히 실시하고 2년 이내 재밸리데이션을 실시할 모든 조합에 대해 적어도 연 1회 재밸리데이션(용어정의 참조)을 실시하여야 함. 해당 자료는 지정된 최소 공정이 각 제품에 가하여지며 적재물 전 체에 걸쳐 무균 보증 수준이 달성될 수 있음을 증명하여야 함.

- 멸균기를 일상적으로 모니터링하여 특정 공정과 무균 보증 수준을 달성하는데 필요한 밸리데이션된 조건이 각 사이클에서 달성됨을 증명하여야 함.

- 상기의 전반적 고려사항에서 논의한 모든 이상 모드를 파악하기 위한 세부 시스템 분석에 대한 기대는 특히 멸균기와 관련되어 있음. 복잡한 사이클의 각 단계를 알아야 하고, 그 단계에서 일탈할 수 있는 방식, 그에 따른 영향, 그리고 일탈을 감지할 수 있는 방법, 더 나아가 설계를 통한 일탈 방지 방법을 실사 시에 제공할 수 있어야 함.

- 밸리데이션 대상 적재물은 운반차 또는 운반설비 상 제품 위치와 멸균기 내부의 운반설비 위치를 포함하여 정확히 규정하여야 함. 이때 일상적으로 적용되는 적재 패턴을 반영하여야 함.

- 밸리데이션 연구를 통해 멸균제가 챔버 내부에 균질하게 분포하거나 예상 가능 한 패턴으로 분포함을 증명하여야 함.

- 제품의 필수적인 모든 부분에 멸균제가 침투됨을 직접적으로 즉 열공정은 온도로, 방사선 조사공정은 방사선량으로 증명하여야 함.

- 대안이 없는 경우, 예를 들어 가열 공정에 있어 제품 내부의 미세 환경에 대해 서는 생물학적 지표가 무균성 보증을 확인하는 유일한 정보의 출처일 수 있음.

- 적절한 멸균기 밸리데이션 가이드라인을 참조하여야 하며 밸리데이션 세부사항 에는 적절히 문서화된 타당한 근거가 있어야 함. 방사선 조사 공정인 경우 EN 552:1994 “의료기기 멸균 - 밸리데이션과 방사선 조사에 의한 멸균”을 적용할 수 있음.

- 일상적인 사이클이 적합하게 수행되었는지 판단하는데 적용할 허용 오차는 초기 밸리데이션 도중에 생성된 문서화된 근거가 있는 자료를 바탕으로 정하여야 함.

- 열 기반 사이클의 냉각 단계에서 제품이 일시적으로 완전성을 상실할 수 있는 제품 재오염에 대한 어떠한 기회도 제공하여서는 아니 됨. 즉 냉매가 무균 상태여야 함. 오토클레이브 냉각수인 경우, 냉각수를 멸균하여야 하며 이후 제품과 접촉하기 전까지 재오염에 노출되지 않아야 함. 용수 시험에서 미생물 증식이 나타나지 않아야 함. 용수와 접촉하는 설비 또한 멸균하고 완전성을 유지하도록 한다면 멸균된 냉각수의 매개변수기반 사용 승인도 적절할 수 있음.

- 실사 시에 검토할 멸균기 밸리데이션의 기본 원칙은 다음을 포함하되, 이에 국한되지는 않음.
(a) 멸균기는 밸리데이션 당시 또는 마지막 변경 관리 프로토콜과 정확히 동 일한 기계적, 전기적, 소프트웨어 상태여야 함.

‒ 그 상태를 규정한 도면 및 규격 문서 및 변경 관리 시스템에 주의를 기울임.

‒ 계획한 변경관리는 무균 보증 기술자와 미생물 전문가 모두의 승인을 받아야 함.

‒ 계획에 없던 수리의 경우에도 품질 저하 가능성이 있는 제품 출하를 방지하기 위해 실시 이전에 동일한 수준의 검토와 승인을 거치거나 실시 직후 충분히 검토하여야 함.

‒ “동일한 대상으로(like for like, LFL)” 교체가 실제로 “LFL”이며 확인 시험이 필요하지 않다는 가정을 조사하여야 함.

(b) 통상적인 계획된 예방적 유지관리 프로그램을 문서화하고 예정 일자까지 완료하여야 함.
(c) 매일 제품 멸균 이전에 멸균기와 부대설비 조업개시 확인을 성공적으로 수행했는지 확인하여야 함.
(d) 부대설비의 상태는 밸리데이션 단계의 상태와 유사하여야 함. 예를 들 어 증기 압력과 가용 용량은 가열 시간에 영향을 줄 수 있으므로 이 부 분이 일정하게 유지되도록 관리하여야 함.
(e) 일상적으로 사용하는 계측 장치는 밸리데이션된 사이클의 진행을 확인하 기에 충분하여야 함. 이는 제어 시스템 계측 장치와는 독립되어 있어야 함.
(f) 일상적으로 사용하는 탐침은 챔버나 제품의 분포 상태를 파악하기에 충 분하여야 하며 밸리데이션 실시와 동일하게 배치하고 교정하여야 함.
(g) 공정 계측 장치의 교정에 사용되는 표준품의 정확도를 지정하여야 하고 교정은 국가 표준품으로 추적할 수 있어야 함.

멸균된 제품과 비무균제품의 분리

- 무균 시험을 통해 발견될 수 있는 무균 보증 시스템의 총체적인 실패는 제품을 최종 포장 구역에 있을 때 발생하는 혼동 또는 위탁 멸균의 경우 멸균 공정을 거치지 않은 상태로 제품을 고객 또는 완제품 보관소에 보내는 것임. 멸균 공 정에 노출되지 않은 제품은 멸균기에서 나와 다음 공정 단계로 이동하는 제품 흐름과 엄격하게 분리시켜야 함.

- 무균제품에 비무균제품이 혼입되는 것을 방지를 위하여 멸균기를 거쳐 유효한 사이클에 노출되었음이 확인하지 않고서는 멸균 이후의 공정 단계로 제품이 이동되지 않게 하는 시스템을 구비하여야 함. 이를 예방하기 위하여 다음의 장치를 점검하여야 함.
(a) 멸균기로의 반입을 확실히 하기 위한 물리적 장벽을 사용하여야 함. 물리적 장벽은 매우 복잡할 수 있으며, 금속 펜스, 단일 방향 문, 진동 장벽, 철로처럼 통제 지점이 있는 오버헤드 트랙웨이, 그리고 교차 지점에서 운반설비가 뒤집히는 것을 방지하기 위해 주의깊게 설치한 포스트 등으로 구성될 수 있음. 이런 장벽 장치의 목적은 비무균제품이 무균제품 흐름으로 유입되지 않도록 하는 것임. 잘 설계된 진동 장벽이나 다른 장치도 단일문 멸균기의 안전을 적절히 보증할 수 있으나 양문형 멸균기와 연계하여 사용하는 것이 최선임.
(b) 제대로 설계하여 밸리데이션을 거친 전자 시스템이 물리적 장벽 장치를 대체할 수 있음. 이런 시스템은 GMP 핵심 시스템이며, 일차 시스템의 올바른 작동을 확인하기 위한 이차 시스템이 독립적으로 구비되어 있어야 함.
(c) 물리적 시스템과 전자 시스템 모두 가장 사소한 종류의 고장 상황도 통제하기 위하여 포괄적인 응급조치 절차로 뒷받침하여야 함. 이상 모드 각각에 대하여 문제의 해결을 위한 모든 필요한 단계와 함께 이미 시스템 내에 있는 제품을 보증하는 명확한 방법을 규정해 두어야 함.

(d) 이런 수단으로 제품의 주요 흐름을 보호할 수 있으나 관리 상태에서 벗어날 수 있는 제품 흐름이 있음. 명백한 흐름은 멸균 이전 바이오버든 검체와 판매 목적의 검체 등이 부주의로 제조단위에 다시 투입되는 경우이다. 제조단위에서 채취하는 모든 검체에 대해 엄격한 추적 관리와 수량 관리가 필수적임. 재작업도 위험을 유발하는 또 다른 제품 흐름에 해당됨. 이상 모드와 위험 분석 시에 이런 부분을 명확히 다루어야 함.
(e) 이런 모든 시스템을 평가할 때 그러한 시스템들을 우회하고자 하는 계획적인 시도를 항상 예측할 수 없으며 제압할 수 없다는 점을 명심하여야 함. 제조업체는 인적 요소를 계속적으로 고려하여야 하고 인적 오류의 위험을 고려하였다는 사실과 더 용이한 경로의 존재 등으로 관리 시스템을 회피하고자 하는 욕구를 최대한 배제하도록 설계하였음을 증명할 수 있어야 함.
(f) 멸균 사이클 완료 시에 멸균기에서 적재물을 꺼내기 전에 작업자가 수행 하는 점검은 밸리데이션된 멸균 공정이 제대로 수행되었음을 확인할 수 있도록 최대한 포괄적으로 진행하여야 함. 사이클이 제대로 진행되지 않은 경우에 취할 조치 사항도 명확히 규정하여야 함. 재멸균(밸리데이션을 거친 경우)을 하거나 제품을 장벽 시스템의 무균 측면에 있는 멸균기에서 꺼내지 않고 제품을 격리하는 조치를 취할 수 있음.

 

출처- PIC/S 가이드라인(2009.09.01)