PIC/S 부록1- 설비, 위생관리, 공정관리

설비

- 컨베이어벨트는 터널실 멸균기와 같이 벨트 자체가 지속적으로 멸균되는 경우가 아닌 이상, A등급 또는 B등급 구역과 더 낮은 등급인 공정구역 간 구획선을 통과해서는 안 됨.

- 설비, 비품, 부대설비의 경우, 작동, 유지관리, 보수를 청정구역 외부에서 실행할 수 있도록 설계하고 설치.

- 설비 유지보수를 청정구역 내에서 실행한 경우, 보수 작업 중 청정구역에 요구되는 청정도 및 무균상태가 유지되지 못하였다면 공정을 다시 시작하기 전에 해당구역은 청소, 소독 및/또는 적절하게 멸균

- 수처리 시설 및 분배시스템은 적절한 품질의 믿을 수 있는 용수를 공급할 수 있도록 설계, 시공, 유지관리. 이러한 시설을 설계 용량을 초과해서 가동시켜서는 안 됨. 주사제 용수는 미생물 성장을 방지할 수 있는 방식, 예를들어 70℃이상에서 연속 순환하는 방식으로 생산, 보관, 분배.

- 멸균기, 공조 및 여과 시스템, 배기 및 가스 필터, 수처리, 생산, 보관, 분배 시스템과 같은 모든 설비에 밸리데이션을 실시하여야 하며 계획에 따라 유지 관리. 이들 설비를 다시 사용하기 위해서는 승인 필요.

 

위생관리

- 청정구역의 위생은 특히 중요하다. 청정구역은 계획서에 따라 철저히 청소. 소독제를 사용하는 경우 두 종류 이상을 사용. 내성균 발생여부를 발견하기 위하여 주기적으로 모니터링.

- 소독제와 세제의 미생물 오염 여부를 모니터링. 희석액은 미리 세척한 용기에 보관하여야 하며 멸균하지 않은 이상 정해진 기간 동안만 보관. A등급 및 B등급 구역에서 사용하는 소독제와 세제는 사용 전에 멸균.

- 청정구역의 훈증은 접근하기 힘든 곳의 미생물 오염을 감소시키는데 유용.

 

공정관리

- 멸균 이전 단계를 포함한 전 공정에서 오염을 최소화하기 위한 주의.

- 미생물 유래물질 제제는 다른 의약품 공정에 사용된 구역에서 제조하거나 충전하여서는 안 됨. 그러나 사백신이나 세균추출물 백신은 불활화 단계 이후에 다른 무균 의약품과 동일한 시설에서 충전할 수 있음.

- 무균공정의 밸리데이션은 영양배지(메디아필)를 사용한 공정 시뮬레이션 테스트를 포함. 영양배지는 제품의 제형 및 선택성, 투명도, 농도와 영양배지의 멸균적합성을 토대로 선택.

- 공정 시뮬레이션 시험은 일상적인 무균 제조공정에 최대한 가까워야 하며 중요한 후반 제조 단계를 모두 포함. 시험은 최악의 경우 상황은 물론 일반 제조 중에 발생할 수 있는 다양한 요소를 고려.

- 공정 시뮬레이션 시험은 초기 밸리데이션의 일환으로 작업조별로 3회 연속 실시하고 정해진 주기로 반복, HVAC 시스템, 설비, 공정, 교대조수에 중대한 변경 후에도 실시. 일반적으로 공정 시뮬레이션 시험은 작업조 및 공정별로 연 2회 실시.

- 메디아필에 사용된 용기 개수는 유효한 평가를 할 수 있을 만큼 필요. 소규모 제조단위의 경우 메디아필 용기 개수는 적어도 제품 제조단위 규모와 동일하게 필요. 제로 성장을 목표로 잡아야 하며 다음 사항을 적용.

l  충전량이 5000개 이하일 경우 오염 개체가 검출되어서는 안 됨.

l  충전량이 5,000 ~ 10,000개인 경우:

a) 오염 개체가 한개 발견되면 조사가 필요하고 메디아필 재실시 고려.

b) 오염 개체가 2개 발견되면 조사를 실시하고 재밸리데이션의 원인으로 간주.

l  충전량이 10,000개 초과하는 경우:

a) 오염 개체가 한개 발견되면 조사를 실시.

b) 오염 개체가 2개 발견되면 조사를 실시하고 재밸리데이션의 원인으로 간주.

- 어떤 작업 규모이든 간헐적인 미생물 오염 사고는 조사할 필요가 있는 낮은 수준의 오염 징후. 중대한 이상을 조사할 때는 마지막으로 메디아필이 성공적으로 끝난 시점 이후 제조된 제조단위의 무균성 보장에 대한 잠재적 영향을 포함.

- 밸리데이션으로 인해 공정에 해를 입히지 않도록 주의.

- 수원, 수처리 설비, 처리된 물에 대해서 화학적, 생물학적 및 필요한 경우 엔도톡신 오염 가능성을 정기적으로 모니터링. 모니터링 결과 및 조치사항에 대한 기록 보관.

- 청정구역 내 움직임은 특히 무균 조작이 진행 중일 때 최소화하여야 하며 과도한 움직임으로 인한 미립자 및 미생물 지나친 발생을 피하기 위해 작업자의 움직임은 절제되고 질서정연해야 함. 착용하는 작업복의 특성을 감안할 때 주변 온도 및 습도는 불쾌감을 줄 정도로 놓아서는 안 됨.

- 출발물질의 미생물 오염을 최소화. 모니터링 결과 필요한 경우에는 규격서에 미생물에 대한 품질기준을 포함.

- 청정구역 내에서는 섬유를 발생시킬 우려가 있는 용기 및 원자재의 사용을 최소화

- 해당되는 경우 최종제품의 미립자 오염을 최소화하기 위한 대책 수립.

- 원료약품, 용기 및 설비를 최종 세척한 이후에는 재오염되지 않도록 취급.

- 원료약품, 용기, 설비의 세척, 건조, 멸균 사이 및 멸균과 사용 사이 간격 최소화, 보관 조건에 맞는 시간제한 설정.

- 용액의 조제 시작부터 멸균 또는 제균 필터를 사용하는 여과까지의 시간 최소화. 제품 조성 및 지정보관방법을 고려하여 제품별로 최대허용기간 설정.

- 멸균공정 전에 바이오버든을 모니터링. 사용하는 멸균방법의 효율성을 감안하여 멸균 직전 오염 정도에 대한 기준 설정. 바이오버든 분석은 무균충전제품과 최종멸균제품 모두 각 제조단위마다 실시. 최종멸균제품의 경우 과잉 멸균 변수가 설정되어 있다면 바이오버든은 적절히 계획된 주기에만 모니터링. 매개변수적 출하 시스템을 사용하는 경우 바이오버든 분석은 제조단위별로 실시하여야 하며 이는 공정검사의 일종으로 간주. 필요한 경우 엔도톡신 수준을 모니터링. 모든 용액, 특히 대용량 수액제의 경우 제균필터를 통과하여야 하며 이는 가능하면 충전 직전에 실시.

- 무균 작업을 수행하는 청정구역에서 사용할 원료약품, 용기, 설비 및 기타 모든 물품 멸균, 벽에 설치된 이중문을 장착한 멸균기를 통하거나 오염원 유입차단이라는 동일 목적을 달성할 수 있는 절차를 거쳐 청정구역으로 반입. 불연성 기체는 제균여과.

- 새로운 절차의 효능에 대하여 밸리데이션을 실시하여야 하며 성능이력을 토대로 계획된 주기에 따라 또는 공정 또는 설비에 중대한 변경이 발생한 경우 당해 밸리데이션 상태 확인.

 

 

출처- PIC/S 가이드라인(2009.09.01)